这是一场「风险远大于收益」的人类基因实验。但问题是,他为什么还要跨越红线?



中国南方科技大学科学家贺建奎。

中国南方科技大学科学家贺建奎。

PHOTOGRAPH BY Mark Schiefelbein.

2018 年 11 月 28 日,在全球科学界的关注下,中国南方科技大学生物学副教授贺建奎出现在第二届人类基因组编辑国际峰会的香港会场。两天前,他因基因编辑婴儿一事,引起舆论的一片哗然。

「一对基因经过修改的双胞胎婴儿已于 11 月健康诞生,基因编辑使她们将来可能具有天然抵抗艾滋病的能力。这是世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿。」在早先曝光的视频中,贺建奎如是宣布。

贺建奎和其团队使用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术,修改了受精卵的基因,令一个名为 CCR5 的基因失去作用,这个基因是 HIV 病毒入侵肌体细胞的主要辅助受体之一。这一技术并非贺的首创,而在 2012 年就已问世,并由世界各地的科学家应用于医学、动植物育种等领域的研究。但因涉及伦理问题,针对人类的基因编辑几乎是行业禁区,数名曾尝试类似实验的研究者,都在胚胎发育的极早期就中止。

法律亦有严格约束。根据 2003 年中国科技部颁布的《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》,对人体胚胎实施基因编辑的培养期不得超过 14 天。而贺建奎不仅在人体上做了不被允许的基因增强临床试验,还将胚胎完全发育直到诞生,因此被视作大步跃过了科学伦理和法律的底线。

在香港大学李兆基会议中心,贺建奎发表演讲并接受提问。但在二十余分钟的发言里,他告诉公众自己「无比自豪」,却没有证明此次临床试验的安全性和有效性,甚至未能证明这场实验的必要性。

「这很明显是一项风险远大于收益的实验。」美国博德研究所(Broad Institute)教授张峰对端传媒记者说,他是 CRISPR/Cas9 技术目前的专利持有人。

值得指出的是,贺在演讲中明确提到,在这次实验中,受试者只有父亲一方携带 HIV 病毒,且贺的团队已经对其精子进行了「洗精」操作,即将精子和存在 HIV 病毒的精液分离。而经过「洗精」操作的受试者将能大概率生出健康孩子,这几乎是业内通识。

然而,贺建奎还是敲除了这对双胞胎的 CCR5 基因。很多学者表示不可理解。张峰告诉端传媒记者,贺的实验面对几个最基本的挑战:其一,进行基因编辑可能导致脱靶效应;其二,CCR5 基因还有其他的功能。



2018 年 11 月 28 日,贺建奎出席香港大学举行的「第二届国际人类基因组编辑峰会」发表研究报告。

2018 年 11 月 28 日,贺建奎出席香港大学举行的「第二届国际人类基因组编辑峰会」发表研究报告。

PHOTOGRAPH BY Stanley Leung.

敲掉人类基因,他声称「是病人让我这样做的」

一位外国学者在提问环节中指出,曾有研究发现 CCR5 基因缺少会导致小鼠在认知方面产生异常。「你真的了解 CCR5 吗!」他责问贺建奎。

而在没有任何必要的情况下敲掉 CCR5 基因,同样可能引起其他疾病。在此前的研究中发现缺少正常的 CCR5 基因,人类感染其他病毒(如西尼罗河病毒)和死于流感的风险更高。

关于基因脱靶的后果,「轻则可能导致不可预测的病变,重则可能直接致死。」在博德研究所从事 CRISPR 研究的从乐曾解释道。

实际上,就在今年 9 月,《Nature》子刊《Nature Biotechnology》刚刚发表了一篇关于 CRISPR/Cas9 技术安全性问题的论文。文章证明,CRISPR/Cas9 有很大概率发生远距离脱靶,造成基因组中目标位点毫无关联相隔甚远的位置发生大面积删除、倒转转等致癌及致命错误。

除了震惊于在人类身上进行如此高危的实验操作,在场学者还对贺建奎「懈怠懒惰」的实验流程感到咋舌。

CRISPR/Cas9 技术专利目前由张峰持有。贺应用 CRISPR/Cas9 技术进行实验,本应告知张峰团队,获得许可才能应用。但张峰告诉端传媒,贺并未有任何形式的书面申请,也未告知其本人。目前张峰只能静候美国遗传学研究院(American National Genetics Institute, ANGI)来判断同意协定。

张峰认为,更重要的一点是,研究需按照最基础的伦理程序。约翰·霍普金斯大学伯曼生物伦理中心的杰佛利·卡恩教授(Prof. Jeffery Kahn)在 11 月 29 日的演讲中提出,当涉及研究时,科学家们如何操作才算合理?他说,这涉及到三点:其一,监管,科学家需要遵循明确的准则;其二,审批,这意味著研究开始之前要有审查;其三,同意,研究必须满足知情同意的标准。

但根据端传媒对多名中外学者的采访,以上三点,贺的实验均未达到。

更令人忧虑的是,贺建奎的实验为科学研究的透明性蒙上了阴影。



2018 年 10 月 9 日,广东深圳的一个实验室内,胚胎在显微镜下接受注射。

2018 年 10 月 9 日,广东深圳的一个实验室内,胚胎在显微镜下接受注射。

Imagine China.

在 11 月 26 日媒体曝光之前,贺从未向任何专业期刊发表过此次基因改造实验的论文。这意味著虽然贺声称做了大量的动物实验,但其效果如何、是否可以应用在人体上仍存疑,因为没有其他科学家可以检验其动物实验的有效性。而国际上通行的伦理考验「标准路径」通常为,先向专业学术期刊递交论文,然后,接受同行评议(peer review)。86 岁中国生命伦理学家邱仁宗愤然表示:「我最讨厌科学家通过媒体发表学术成果,你在媒体上发表成果让科学家怎么审查你啊?」

哈佛大学化学与化学生物系教授刘如谦(David R. Liu)对贺的知情告知表示质疑。贺在介绍知情同意书时,不断强调患者受过良好教育,能够理解同意书的内容。但刘如谦认为,贺「将许多关键决定的公正性都推给病人」,声称是「病人让我这样做的」。

如果病人可以做医学决定,就不需要医生和科学家了。」刘如谦说,这样没有尽到科学家的责任。

在提问环节,中国内地学者的愤怒尤为强烈。北京大学生命科学学院研究员魏文胜语速急切地问到:「之前的一致意见是不允许对胚胎进行基因组编辑。这是包括华人社区在内的国际社会的共识。我假设你知道这是一条红线,你为什么选择跨过这条红线?」

类似的问题还有很多。而贺却大谈论情况悲惨的癌症村,让观众设想自己亲人患病的情形,或干脆直接忽略问题,不去作答。一些媒体揣测,贺借此将公众的关注焦点转移到对艾滋病人的同情和对公共安全卫生的焦虑上。

这在刘如谦看来很荒谬,「HIV 确实是一个世界性的健康问题,HIV 感染群体应该得到大量的关注、同情、研究,但这跟此事并不相关。最基本的问题是:那两个小女孩是否存在未被满足的医疗需求,是否必须诉诸此项治疗?」

「我想很明显答案是,不。」刘如谦说。

基因实验违背伦理的国际闹剧并非首次

对于贺建奎的实验,内地学者反应迅速。消息爆出的当晚,有 122 名科学家在中文媒体「知识分子」上发布「科学家联合声明」,对贺编辑基因婴儿一事表示强烈谴责。11 月 29 日,联名的学者超过 300 余位。

而由于美联社等外媒的报导,越来越多中国科学家开始担忧,贺的违规操作可能会导致整个中国基因研究学术领域的声誉受到影响。

魏文胜告诉端传媒,现在基因编辑价值巨大,但由于贺的个人行为,国际学术圈可能会质疑中国监管薄弱,进而对国内的基因研究产生质疑。

「规范就像刀子,可以帮你干很多事,也可以杀人。如果因为一个人杀了人把刀子废除了,是很糟糕的事。现在我们担心就是这个事情会变成另一个被污名化的 GMO(转基因生物)。」魏文胜说。



一名实验室技工将 Cas9 蛋白和 PCSK9 sgRNA 分子注射到玻璃移液管中。

一名实验室技工将 Cas9 蛋白和 PCSK9 sgRNA 分子注射到玻璃移液管中。

PHOTOGRAPH BY Mark Schiefelbein.

过去几年,由于内地反对转基因舆论声浪巨大,已经严重影响到了中国转基因生物的科学研究。对转基因生物的科研资金从 2010 年的 20 亿元人民币锐减到 2013 年的 4 亿元左右,减少了 80%。多间高校的 GMO 研究被叫停。魏文胜担心相似情况会出现在基因编辑治疗疾病领域。

魏的担忧并非毫无根据。在贺在香港演讲当日,美国国立健康研究院(NIH)院长 Francis Collins 发表了一篇声明,标题中直接使用是「Chinese researcher」指代贺建奎。「就怕现在因为这个破事儿,把该做的停掉了。」魏文胜说。

魏文胜倾向于认为中国的立法并不算薄弱,内地科学界也形成了共识,贺大概率是知道伦理红线是在何处。

早在 2003 年,中国卫生部已经发表《卫生部关于修订人类辅助生殖技术与人类精子库相关技术规范、基本标准和伦理原则的通知》。其中附件一中第三条、第九款明确规定,「禁止以生殖为目的对人类配子、合子和胚胎进行基因操作。」

但关于基因剪辑实验违背伦理的国际闹剧并非首次。2015 年,广州中山大学生物学副教授黄军就和其团队拟用基因剪辑治疗地中海贫血症,此次试验是首次在人类胚胎中进行的基因剪辑试验,同样由於伦理问题在国际上引起了巨大争议。

当年 4 月事件被曝光,同年 12 月第一届人类基因编辑国际峰会在华盛顿召开,有学者揣测此次会议或是作为黄军就的争议性试验的回应。丑闻过去不及三年,贺建奎便在人体中进行了基因增强试验,人们纷纷开始怀疑贺建奎的动机。

中国科学界再次因伦理问题,成为国际峰会的焦点。接下来的调查是仅仅针对贺建奎个人展开,还是在全国范围内进行审查还未可知。而究竟限度在哪里,很可能取决于此次事件多大程度上是贺建奎钻法律漏洞,还是相关规定本身就有缺陷。

伦理审查成了一个橡皮图章,「领导说批就批吧」

关于贺建奎本人的伦理审查,正常流程应该是找其所属机构既南方科技大学进行。对此,南方科技大学于 11 月 26 日表示对此事并不知情,并强调,贺建奎副教授已于 2018 年 2 月 1 日停薪留职。

紧接著,网络上流传出传贺项目的《深圳和美妇儿科医院医学伦理委员会审查申请书》被深圳和美妇儿科医院总经理指为伪造。再度为贺个人违法增添了一个论据。

据邱仁宗的描述,目前南方科技大学正在立案调查此事。同时,中国科学院科学道德建设委员会正在配合相关部门进行调查。贺建奎曾就读的美国莱斯大学也已经启动调查。

「关于审查,该项研究发生在哪个机构,哪个机构就有责任去做伦理审查。」北京协和医学院人文和社会科学学院院长翟晓梅认为。但问题的关键是,贺的实验究竟是在哪家机构进行,也还在扑朔迷离之中。

频频发生的伦理问题让学者们意识到,内地伦理监管的脆弱性。

目前关於伦理审查法,内地施行的是 2016 年版的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(第 11 号)》(后简称为《办法》)。当中的伦理原则,大体与国际原则一致,但很明显缺乏细则。相对于国外密密麻麻近 30 页的管理办法,内地只有短短七章,很多内容并未说明清楚。

邱仁宗在采访中认为,长版的管理条例未必是好事,因为太长了,普通人读不懂。但是翟晓梅觉得,这次事情很明显地反映出法律并不足够,「随著技术发展,面临更多新的挑战,势必要一个相近的规范。」至于推进时间如何,这取决于政府推进的意愿。

目前我国绝大部分伦理委员会隶属于医院,独立性相对薄弱。在审查过程中容易受到来自医院领导、医院利益的干扰。这样的「干扰」无法小视。据 2007 年由中华医学会针对全国医学伦理委员会组织和管理情况开展的调查显示,在 199 个伦理委员会中,59% 伦理委员会主任委员是院长或书记,29% 是其他院级或科室领导,也就是大多数都有行政职务。相对而言,成立独立的研究伦理委员会,是目前多数国家和地区采用的办法,就是为了限制在审查过程中产生的利益因素干扰。

《中国医学伦理学》的一份调查则显示,几乎所有综合型伦理审查委员会都隶属于党办。多名学者在专著中提及,开后门、打招呼、讲人情之类的情况时有发生,伦理审查也常常面临流于形式的危险。

在 2008 年的一份学术调查中,学者对 31 家中国内地的三级甲等医院进行调查,结果只有 2 家医院的伦理审查委员会有年度报告制度。

中文媒体「后窗工作室」亦报导,以广东某医院伦理审查会为例,一月开一次,每次审查多个项目,正常情况花 30 分钟讨论,不通过的比例较低。

在内地,基因编辑是 2016 年制定的「十三五」国家战略性新兴产业发展规划中的一部分。从更深远的层次来看,它受到国家意志的影响,不少流程或比其他领域更加简便和快捷。

邱仁宗另外提到,目前伦理审查会成员多数未受过训练,「所以伦理审查就变成了一个橡皮图章,领导说批就批吧。」



2018 年 11 月 28 日,贺建奎在第二届人类基因组编辑国际峰会的演讲上,背后屏幕显示的免疫艾滋病基因编辑婴儿简报。

2018 年 11 月 28 日,贺建奎在第二届人类基因组编辑国际峰会的演讲上,背后屏幕显示的免疫艾滋病基因编辑婴儿简报。

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一起制定国际规则,却又想「重建中国伦理学」

为什么内地的伦理审查会如此宽松?一个难以回避的问题是,伦理观在内地的冲突问题。

邱仁宗表示内地一派学者认为现行的法规乃是西方制定,中国应该根据其特殊性,按照儒家伦理的来。一些学者正在做重建中国伦理学的研究,希望重建出的伦理学是以儒家思想为基准的。

但儒家思想和中庸之道是否能够支撑一套法律体系运转现在存疑。孟子说,「大人者,言不必信,行不必果,惟义所在。」北京协和医院的学者胡文静在其著作《对我国伦理审查现状思考》中表示,制定好的伦理审查规程因为人情而无法得到有效实施。

生命伦理学从探讨走向制度化可追溯至二战。二次大战期间,在纳粹德国和中国东北等地发生了许多滥用人类作为受试者的事件,惨绝人寰。军方提供战俘让医师进行包括活体解剖、蓄意使之感染疾病、测试人体对严苛环境耐受程度等试验。

1946 年 12 月,美国军事法庭展开「纽伦堡医师大审」,对 23 位纳粹医师和科学家用集中营的囚犯进行人体试验造成死亡与永久伤残一事进行质控。1947 年,审判结果宣判,并将部分内容改写为「纽伦堡守则」。纽伦堡守则是目前伦理审查原则的来源,它的核心原则有:其一,进行人体试验前,必须有动物试验为依据;其二,只有在预期之研究利益大于研究风险时,该研究才能被合理化;其三,若预期研究将造成死亡或伤残,则不应予以执行。

在国际上是强制执行的内容,但由于内地的法规在执行层面上弹性较大,这也间接导致了贺建奎实验的产生。而弹性的空间在于部分学者对于儒家伦理的执着。

2016 年,在内地官媒「光明网」上全文刊登了学术论文《中国生命伦理学的话语、问题和挑战》,该文较为清晰地表达出内地伦理学家们的忧虑。文中提到,中国的生命伦理学应当是在中国话语叙事中产生,然而目前仍面临两大课题:如何面对西方普遍主义的话语压迫,以及如何从中国叙事中展开生命伦理话语,而不是仅仅对「西方话语体系」的「拿来」和「借鉴」。

邱仁宗表示不解,1997 年联合国教科文组织大会通过了《世界人类基因组与人权宣言》,在这些规则的制定过程中,中国人权代表团亦有参与。

国际就是大家一起来(制定),中国都参会了,还说(规定)是西方的,想搞重建中国伦理学。」邱仁宗说。



2018 年 11 月 28 日,贺建奎出席香港大学举行的「第二届国际人类基因组编辑峰会」发表研究报告后,回答两位主持、传媒及参加者的提问。

2018 年 11 月 28 日,贺建奎出席香港大学举行的「第二届国际人类基因组编辑峰会」发表研究报告后,回答两位主持、传媒及参加者的提问。

PHOTOGRAPH BY Stanley Leung.

在「慎重实验」与「因噎废食」之间

11 月 29 日,第二届人类基因组编辑国际峰会在香港闭幕,然而事件并未停止。尽管在会场上的科学家一致谴责贺建奎的实验,但民间的支持声音不绝于耳。

资深媒体人连清川发文表示,目前所有反对贺的声音「很大程度上都是持有傲慢与偏见的」。他担心中国和全世界的基因编辑技术,会如科幻小说《三体》中描述的智子技术给「锁住」,再也不发展。

布鲁诺、伽利略、达尔文所受到的宗教迫害对科学事业的阻碍,仍是坊间对科学伦理的主流认知。在微博上有不少网友旗帜鲜明地表示支持,一名网友说到,「我们在嘲笑封建迷信的愚昧,为哥白尼提出日心说而死感到可惜,现在却对同样的新人类定义表示反对,表示要惩罚!我觉得贺建奎很勇敢!在为人类做贡献!同时对首个新人类(婴儿)表示感谢。」

翟晓梅对这类观点作出了回应,「对自然界的探索和对人体的探索,尤其是对人体生殖细胞的直接干预是不一样的。」她认为,在已知安全技术尚未解决,并且可以预见会有巨大安全隐患之时,还要进行实验,「这种探索是有问题的。」

邱仁宗对端传媒表示,在探讨基因科学发展的问题时,人们往往忽略曾经有过「优生学」的历史教训。1883 年,优生学由达尔文的表弟 Francis Galton 提出后,开始逐渐发展。此后一些学者提出,应当推行优生计划,对有缺陷的「劣生者」实行强制绝育。这些观点最终被希特勒采纳,1933 年希特勒率先颁布《防止具有遗传性疾病后代法》,在其后签署的文件中又进一步称「一些根据人道判断被确认为不可治愈的病人在确诊后准许被实施仁慈死亡。」此后,道德滑坡便一发不可收拾,最终纳粹德国屠杀了 600 万他们认为的「劣等民族」。

支撑优生学的主要理论正是基因决定论,既是主张所有的人类疾病、特性和行为都是由基因决定,因此基因不仅可以解决患病风险,还可以解决那些不道德和违法的行为。

根据邱仁宗的介绍,目前基因编辑有四种:一是体细胞治疗,将编辑后的细胞放回人体治病;二是生殖细胞治疗,主要为了预防后代疾病病;三是为了医学目的的增强;四是,不为了医学目的的增强。目前贺的实验正是第三种,为了医学目的增强。

不少学者担心,如果没有规范,便有可能再次走向「优生学」的道德滑坡。

除此之外,反对者的论证还有具有宗教意义的破坏了生命的神圣性,以及如果不能有效地进行知情同意,无疑是一种家长主义等。这些担忧无疑在提醒人们,进行基因剪辑务必强调合乎伦理流程、谨慎小心。

那么,如何在慎重实验与因噎废食之间找到平衡点呢?在人类基因组编辑国际峰会,学者们的关注焦点集中在对人体进行基因编辑的时机选择。

主要原则包括:其一,基因编辑的安全性得到临床验证;其二,建立了已经在动物身上进行了安全检验;其三,获得公众的广泛认可。

但以上三点,贺建奎远远没有做到。

韩文胜表示,即便贺声称实验零脱靶,但目前还没有一个技术能够验证这一点。并且,贺声称用于检测脱靶的单细胞全基因测序技术,目前尚不成熟。「用一个不成熟的技术去检验,并不能得到什么有说服力的结果。」韩文胜说。

关于动物实验,贺并未发表论文并接受同行评议(peer review),因此人们没有足够的数据证明他所做的实验是如他所说「安全的」。

最后,贺建奎表示曾委托机构进行民意调查。该项调查由中山大学进行,在采访了 4700 个中国人后,发现有 60% 赞成在用于治疗或预防疾病上,接受编辑基因是合法化的。但邱仁宗反驳「没有任何价值」。目前中国民众对艾滋病基因剪辑,甚至艾滋病本身的了解都太少,如此背景下进行民意调查,缺少有效性。


原文刊载于端传媒(Initium Media),记者李由发自香港,符雨欣、杨钰,实习记者邱子航对本文亦有贡献。